为什么大家对AOH1996攻克癌症寄予厚望

Gilbert Yim

8月 7, 2023 5 分钟阅读时长健康

Image credit: Unsplash

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目前癌症治疗方案大多是伤敌一千自损八百

目前癌症的治疗方案主要有放疗、化疗和手术治疗及上述方式的组合。

放疗是使用放射线损伤癌细胞的 DNA，从而杀伤癌细胞。但是放疗过程中，肿瘤细胞或多或少受到射线照射，出现正常细胞的死亡。放疗杀死癌细胞的同时也损伤或杀死了正常细胞。轻则感觉浑身乏力，恶心呕吐，重则出现器官损伤，表现为放射性心脏病（RIHD）和放射性血管病（RIVD），放射性神经损伤等。

化疗是使用具有细胞毒性的药物通过静脉注射、口服等方式摄入体内，让药物作用于癌细胞，起到控制癌症、手术后预防复发的补充治疗等。早期的化疗药对癌细胞的治疗同时，也杀死了正常的细胞。这就是为什么接受化疗的患者会出现脱发、恶心、呕吐、消瘦、疲乏等不良反应。通过对药物的研发，出现了许多能够专门针对癌细胞但是不杀伤正常细胞的药物，即我们常说的靶向药。这些药物选择性攻击癌细胞内部与恶性增值相关的分子（靶向药的靶点），而几乎不攻击正常细胞。这样就大大减少了脱发、恶心、呕吐、水肿、肝肾功能损伤等一系列副作用。

手术治疗是通过外科手术切除肿瘤组织，减少体内癌细胞的荷载，从而减少器官功能障碍、肿瘤转移等。

但不论是上述的哪种方法，都不足以让人类攻克癌症。这些治疗方法杀伤癌细胞的同时，也伤害到了正常细胞。正是伤敌一千自损八百了。

理想的抗癌药物应当“精确制导”

美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市（City of Hope）国家医疗中心于 2023 年 8 月 1 日发布公告称，在临床前研究中，该机构科学家开发出一种能杀死所有实体恶性肿瘤（癌瘤）的靶向化疗药物，称之为 AOH1996。公告里所提及的临床前研究，已经以论文的形式发表在《细胞化学生物学》期刊上【2】。前文提及的这款药物（AOH1996），是一款用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子PCNA（增殖细胞核抗原）抑制剂。根据临床实验前研究的报告，研究人员在70多个癌细胞系和几组正常细胞中测试了AOH1996。这种研究性疗法阻止了带有损伤DNA的细胞在G2/M阶段分裂，并阻止了在S阶段复制错误的DNA。最终结果的结果是，AOH1996引发了癌细胞的死亡（或者叫凋亡），同时并没有中断健康干细胞的繁殖周期。 AOH1996这个名字是为了纪念一个名叫安娜·奥利维亚·希利(Anna Olivia Healy)的年轻女孩，她生于 1996 年，2006 年不幸因神经母细胞瘤而失去了生命【3】。

相关团队Linda Malkas教授团队选择了蛋白增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA)作为药物的靶点。PCNA 参与了 DNA复制、DNA修复、DNA-组蛋白复合物上制造表观遗传信号标记以及染色质重塑等过程。且 PCNA 高度保守，几乎在所有生物中都表达。细胞在S和G2期间表达增殖细胞核抗原（PCNA），使得该蛋白成为良好的细胞增殖标记物。有研究表明，在肿瘤细胞中发现了“癌相关PCNA”（caPCNA）亚型[4]。之前已经有一些小分子和细胞穿透肽以 PCNA 为靶点作为抗癌药物，但根据现有研究，这些小分子和肽类药物并没取得好的抗癌效果。

AOH1996 同样以PCNA 为靶点，其结构式却与目前大多数短肽类靶向药不同，是一个看似简单的有机化合物。

AOH1996 的特性及作用机理

研究人员在70多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996。他们发现，AOH1996通过破坏正常的细胞繁殖周期，选择性地杀死癌细胞。 AOH1996与已知化疗药联用时，可以提高常规化疗药物疗效。如和常规化疗药物顺铂的联合使用当中，发现顺铂的化疗效果更好了。

AOH1996结合到了一个在caPCNA中不同的特定区，并且这种结合稳定了蛋白质与RNA聚合酶II的最大亚基（RPB1）的相互作用，同时 AOH1996会导致双链DNA断裂（DSBs）的积累，干扰癌细胞复制过程。

其安全性好，在细胞实验中，对于70种不同的癌细胞系，50%生长抑制所需的平均浓度约为300纳摩尔，而在各种非癌细胞系中，它在10微摩尔以下没有毒性作用（至少有30倍的窗口）。

AOH1996可以作为单药或联合治疗在细胞和动物模型中抑制肿瘤生长，而不会导致毒性。

常规的靶向药是作用于单一的细胞通路。由于肿瘤细胞高速增殖，错误的基因复制导致基因突变，许多靶向药作用的靶点会在长时间用药后失效。而 AOH1996作用于caPCNA，PCNA 的保守性可能会让药物的耐受出现的更晚。

目前 AOH1996 已经在一期临床试验当中。

参考

【1】[https://www.worlddata.info/life-expectancy.php#:~:text=The%20world%20average%20age%20of,data%20from%20the%20year%202021.](https://www.worlddata.info/life-expectancy.php#:~:text=The world average age of,data from the year 2021.)

【2】https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00221-0?rss=yes